Hoe ontstaat het Prader-Willi syndroom?

Laten we eerst kijken hoe mensen zonder PWS zich ontwikkelen, en dan kijken we naar de afwijkingen daarbij waardoor het syndroom van Prader-Willi ontstaat.

Een foetus ontstaat als een eicel en een zaadcel fuseren en de bevruchte cel zich gaat delen en nestelen in de baarmoeder. De gevormde cellen gaan vervolgens differentiëren tot hersencellen, levercellen, huidcellen enz. Deze cellen gaan samenwerken en vormen zodoende de organen: hersenen, lever huid, enz.

Alle informatie voor deze delingen en differentiatie bevinden zich op het DNA, het genetisch materiaal.

Chromosomen

Het genetische materiaal van de cellen van de foetus is voor de helft afkomstig van de vader en voor de helft afkomstig van de moeder. Het genetische materiaal is verpakt in 46 chromosomen, 23 van de vader en 23 van de moeder. Chromosomen kunnen zichtbaar worden gemaakt onder een normale microscoop en kunnen worden geïdentificeerd door te rangschikken op grootte. Dit wordt het maken van een karyogram genoemd. Het grootste chromosoom is nr 1, de kleinste is nr 22. Daarnaast komen nog het X- en het Y- chromosoom voor, totaal dus 23 paar. Voor het Prader-Willi syndroom is chromosoom nr 15 belangrijk.

Normaal mannelijk || Normaal vrouwelijk

Onder een elektronenmicroscoop kunnen we een chromosoom in hogere vergroting zien. Een chromosoom bestaat uit uniek DNA en een heleboel speciaal eiwit, dat voornamelijk dient om het DNA te verpakken.

Chromosoom bestaat uit DNA en eiwitten

Het DNA bevat de code voor de aanmaak van eiwitten: een stukje van het DNA codeert voor een bepaald eiwit. Dit stukje DNA wordt een gen genoemd. Als er eiwitten worden gemaakt van een stukje DNA wordt gezegd dat het gen “tot expressie komt”. De diverse eiwitten hebben in en buiten de cel veel verschillende functies.

Eiwitten

Bij de ontwikkeling van een foetus zorgen speciale eiwitten ervoor dat een cel zich gaat gedragen als een hersencel, een levercel of een huidcel.
Hoewel het DNA in elke cel hetzelfde is, is dat niet het geval met de eiwitten. Herseneiwitten zitten in de toekomstige hersencel, levereiwitten in de toekomstige levercel, huideiwitten in de toekomstige huidcel. Deze eiwitten moeten dus worden aangemaakt. Maar herseneiwitten moeten niet worden aangemaakt in de levercel of in de huidcel. Er is dus een mechanisme dat ervoor zorgt dat sommige genen wel en andere genen niet worden gebuikt voor de aanmaak van de benodigde eiwitten.

Dit mechanisme wordt imprinting genoemd.

Imprinting

Bij imprinting wordt er wordt een chemische groep - een methylgroep (-CH3) - gebonden aan het DNA. Dit proces wordt door biologen met een Engelse woord imprinting genoemd. In het Nederlands “inprenting” of beter nog “afstempeling”. Door imprinting kan een gen niet meer worden overgeschreven en het eiwit dat door dat gen wordt gecodeerd wordt niet aangemaakt.

Ontwikkeling hypothalamus

Bij een foetus is voor een normale ontwikkeling van de hersenen het chromosoom nr 15 van de vader belangrijk. Van een klein deel van dit chromosoom moeten de eiwitten worden gemaakt die invloed hebben op de aanleg en verdere ontwikkeling van de hypothalamus. Als dit op een of andere wijze niet gebeurt krijgt het kind het Prader-Willi syndroom.

Hetzelfde gedeelte van het chromosoom 15 van de moeder mag niet tot expressie komen. Voor een goede ontwikkeling moet dit gedeelte van het chromosoom 15 een imprint hebben.

Voor een goede ontwikkeling van de hypothalamus moet dus alleen het functionerend deel van het vaderlijke chromosoom 15 aanwezig zijn; dat van de moeder moet stil zijn gelegd door imprinting. Als het vaderlijke deel ontbreekt ontstaat in het kind PWS. Dit functionerend deel kan afwezig zijn door de volgende oorzaken:

  1. Deletie: Het ontbreken van een stukje DNA van chromosoom 15 bij de vader
  2. mUPD: Beide chromosomen 15 zijn afkomstig van moeder
  3. Translocatie: Een stuk van chromosoom 15 is op een ander chromosoom gezet
  4. Imprinting stoornis: een stukje informatie op chromosoom 15 van de vader wordt niet goed afgelezen, waardoor deze vaderlijke informatie ontbreekt.

Deletie

Omdat voor de vorming van zaadcellen veel celdelingen moeten plaatsvinden, gaat er wel eens iets mis met het netjes aanmaken van de chromosomen: er kunnen breuken ontstaan in het DNA. Normaal worden deze breuken weer netjes geheeld: de stukken DNA worden weer aan elkaar gelijmd. Het kan soms gebeuren dat een klein stukje van chromosoom 15 van de vader niet netjes aan elkaar worden gezet en een stukje weg raakt. Dit wordt een deletie genoemd. Als dit ontbrekende stukje nu net de genen bevat die de eiwitten coderen die voor de vorming en ontwikkeling van de hypothalamus belangrijk zijn, ontstaat het Prader- Willi syndroom in de foetus. Het chromosoom 15 van de moeder heeft de methylgroepen van de imprinting en van dit chromosoom worden de genen niet gebruikt om de benodigde eiwitten aan te maken. Als er grote stukken ontbreken van het chromosoom kan dit met behulp van een karyogram zichtbaar worden gemaakt.

mUPD: maternale uniparentale disomie

In 25% van de de gevallen blijkt PWS op een andere manier te ontstaan: via maternale uniparentale disomie.
Bij de vorming van een eicel is de verdeling van de twee chromosomen 15 over de dochtercellen niet goed gegaan. De eicel heeft twee chromosomen 15. Bij de bevruchting door een zaadcel komt er een derde chromosoom 15, nl die van de vader, bij. Bij verdere celdelingen zal een van de drie chromosomen worden afgebroken. Als dit het chromosoom van de vader is, blijven er twee chromosomen van de moeder over. Dit heet maternale (van de moeder) uniparentele (van één ouder) disomie (twee chromosomen 15). Omdat beide chromosomen van de moeder een imprinting hebben, zullen de eiwitten die belangrijk zijn voor de vorming en ontwikkeling van de hypothalamus niet gemaakt worden en ontstaat het Prader-Willi syndroom.

Translocatie

Ook kan het gebeuren dat een stuk van het chromosoom 15 na een breuk aan een stuk DNA gezet wordt van een ander chromosoom. Dit wordt dan een translocatie genoemd. Ook dan kan PWS ontstaan. Een translocatie kan ook in een karyogram worden gezien.

Imprinting defect

Een imprinting defect ontstaat als het chromosoom 15 van de vader wel een imprinting draagt, of het moederlijke chromosoom 15 geen imprinting.

Hypothalamus en hypofyse >>